그래프 분석으로 암 예후 유전자 식별하기
암 예후 예측이란? 암 환자의 수술 후 생존 기간이나 재발 가능성 등을 예측하는 것을 의미합니다.
최근에는 머신러닝과 같은 인공지능 기술을 활용하여 암 예후 예측 모델 개발이 활발하게 진행되고 있으며, 특히 유전자 발현 데이터를 활용하여 암 예후에 영향을 미치는 요인을 파악하고 예측 모델을 구축하는 연구가 이루어지고 있습니다.
하지만, 암의 이질적인 특성으로 인해 예후 예측의 정확도 향상에 한계가 존재한다는 어려움이 계속되고 있습니다.
혹시 잘못된 예측으로 인해 환자들에게 효과적인 치료를 제공하지 못 할 수 있지 않을까요?
이러한 연구 문제를 해결하기 위해 유전자 발현 데이터 및 생물학 네트워크 데이터를 그래프 머신러닝으로 접근한 사례[1]를 소개합니다.
네트워크 중심성 분석으로 유전자 바이오마커를 식별함으로써
암 예후 예측 정확도를 획기적으로 향상시킬 수 있습니다.
배경
전통적인 암 예후 예측 모델의 한계
기존의 예후 예측 연구들은 유전자 발현량만을 단독으로 분석하고나, 단일 모델로 전체 데이터를 학습하는 경향이 있었습니다.
그러나 암은 유전적인 불안정성으로 인한 이질성 때문에 이러한 접근으로는 예측 정확도에 한계가 있었습니다.
또한 복잡한 생물학적 네트워크 상의 관계성을 충분히 고려하지 못한 점도 문제였습니다.
주요 아이디어
클러스터링 기반 PageRank를 활용한 암 예후 예측
본 연구에서는 이질적인 암 환자 데이터를 K-means 클러스터링으로 나눈 후, 각 그룹 내에서 생물학적 네트워크에 기반한 수정된 PageRank 알고리즘을 적용하여 예후 유전자를 식별하고, 이를 K-NN 분류기로 활용하여 예후를 예측하는 모델을 제안합니다.
PageRank는 원래 구글이 웹페이지의 중요도를 평가하기 위해 개발한 그래프 기반 알고리즘으로, 연결된 노드의 중요도를 함께 고려하여 중심성을 계산합니다. 단순한 연결 수뿐 아니라 연결된 이웃 노들들의 영향력까지 반영한다는 점에서 고유벡터 중심성(Eigenvector Centrality)과 유사하지만, 방향성과 가중치가 있는 네트워크에서 더욱 효과적입니다.
생물학 분야에서는 유전자 간 상호작용 네트워크 또는 단백질 상호작용 네트워크에서 중요한 유전자 또는 바이오마커를 식별하는 데 사용됩니다.
특히 이 알고리즘은 노이즈에 강하고, 복잡한 관계 구조 속에서도 핵심 노드를 안정적으로 찾아낼 수 있다는 장점이 있습니다.
※ 바이오마커: 생체 내 무수히 많은 단백질, 유전자, 대사체 등과 같은 물질에서 특정한 질환을 진단하거나 치료법을 결정하는데 특이적으로 반응하는 물질을 총칭하는 개념(출처, 마스토체크)
솔루션
1단계. 예후 그룹 간 유전자 네트워크 구성
여기에서는 6개의 유전자 발현 데이터 및 임상 데이터와 1개의 생물학적 네트워크 데이터를 수집하였습니다.
유전자 발현 데이터 & 임상 데이터(노드)
유전자 발현 데이터: 유방암(BRCA), 급성 골수성 백혈병(LAML), 간암(LIHC), 폐암(LUAD), 췌장(PAAD), 위암(STAD) 총 6개의 유전자에 대한 발현 데이터
임상 데이터: 환자의 사망 여부(OS event), 생존기간(OS duration), 좋은 예후(good), 나쁜 예후(poor)
FI 네트워크 데이터(링크): 생물학적 경로(biological pathway), PPI(protein-protein interaction), 유전자 공통 발현, GO 데이터, 그리고 여러 논문들로부터 선별된 정보들로 구성
먼저, z-score 정규화된 유전자 발현 데이터를 주성분분석(PCA)을 적용하여 2개의 주성분으로 차원을 축소한 다음, K-means 클러스터링으로 유사 발현 패턴 샘플을 2개의 클러스터로 분리합니다.
그 다음, 각 클러스터의 가중치 네트워크에서 계산된 PageRank의 점수와 가중치가 없는 네트워크에서 계산된 PageRank 점수의 비를 계산하는 PageRank 알고리즘으로 유전자 중요도(순위)를 산출합니다.
최종적으로, 각 클러스터에서 상위 N개의 유전자를 예후 예측에 사용할 바이오마커를 선정합니다.
이 연구에서 사용한 PageRank 알고리즘은 각 클러스터 내에서 예후 그룹 간 유전자 발현 차이를 t-통계량으로 정량화하여 생물학적 네트워크의 엣지 가중치로 활용했습니다. 따라서 예후 차이가 크고 중요한 유전자와 연결된 유전자일수록 더 높은 PageRank 점수를 얻게 됩니다.
이로써, 예후 그룹 간 유전자 발현 차이가 큰 유전자들 사이의 연결을 더 중요하게 반영함으로써 실제 예후 예측에 기여할 가능성이 높은 경로를 중심으로 분석할 수 있게 되었습니다.
2단계. 예측 모델 생성
이렇게 수정된 PageRank로 식별한 예후 바이오마커 유전자들의 발현 데이터를 사용하여 K-NN 분류기를 학습했습니다.
최종적으로 K-NN 분류기에 적용된 입력 데이터 구조는 다음과 같습니다.
<예측 모델 학습 데이터 예시>
※ 바이오마커: 노란색
3단계. 기존 유전자 바이오마커를 찾는 알고리즘과 비교
이 연구에서는 연구자가 제안한 모델(CPR)의 성능을 평가하기 위해 클러스터링을 사용하지 않은 CPR 모델(NCPR), 기존에 PageRank를 이용한 NetRank와 공통 발현 패턴으로 예후 관련 유전자 모듈을 찾는 WGCNA, Wu & Stein 모델들의 예측 정확도를 비교하였습니다.
PageRank 사용한 모델: CPR, NCPR, NetRank
PageRank 사용하지 않은 모델: WGCNA, Wu & Stein
결론
그래프 분석으로 예후 바이오마커 식별 효과 입증
CPR 모델의 성능 평가를 위해서 PageRank를 사용한 모델과 사용하지 않은 모델 간의 AUC를 비교했습니다. 결과적으로 PageRank 알고리즘을 적용한 모델이 그렇지 않은 모델보다 전반적으로 좋은 성능을 기록했습니다.
다음은 연구에서 제안한 분류 모델과 기존에 알려진 여러 모델들 간의 성능을 비교한 결과입니다.
기존의 NetRank 모델은 CPR 모델보다 LAML, PAAD에서 0.002 ~ 0.06 정도 높은 AUC를 보였습니다. LUAD만 Wu & Stein 모델이 CPR 모델보다 0.06 높은 AUC를 보였고, 나머지 암에서는 CPR 모델이 다른 모델들보다 0.036 ~ 0.116 만큼 더 높은 AUC를 보여줌으로써 예후 유전자를 보다 정확히 식별할 수 있음을 확인했습니다.
클러스터링과 네트워크 중심성을 결합한 이 접근법은 기존 방법들보다 모든 암종에서 더 높은 예측 성능을 보습니다. 특히, 암의 이질성을 반영해 그룹별 분석을 가능케 했다는 점에서, 단순 발현량 기반 모델 대비 생물학적 해석 가능성과 예측 정밀도가 모두 향상된 효과를 보여주었습니다.
이 연구는 생물학적 네트워크에 네트워크 분석 알고리즘을 적용한 예측 모델을 이용하여 중요한 유전자를 식별하고 예후를 예측하는 새로운 접근법을 제안하였습니다. 이로써 네트워크 분석이 암 예후 예측에 강력한 도구가 될 수 있음을 보여주었습니다. 또한, 네트워크 분석이 암 예후 예측뿐 아니라 다양한 정밀 의료 분석으로도 확장할 수 있다는 가능성을 시사합니다.
(주) 사이람
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References
[1] Jongwan Choi, Jaegyoon Ahn. (2018).Identification of Heterogeneous Prognostic Genes and Prediction of Cancer Outcome using PageRank. Journal of KIISE Vol.45 No.1, 61-68.